细胞自噬已经被研究了50多年

2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典,因为他发现了细胞自噬的机制。细胞自噬是什么?在进一步揭示生命奥秘方面究竟有何作用?细胞懂得“自我救赎”细胞自噬机制,对于生物、医学圈之外的人们来说,可能是一个相对陌生的名词。自噬,字面意思就是“将自己吃掉”。不过,细胞自噬可不是简单的细胞自杀或细胞凋亡。细胞自杀是一种不可逆的死亡机制,而细胞自噬是一种生存机制,两者不可相提并论。前者是细胞自身遭遇巨大伤害后的自我放弃,保护其他细胞免于伤害。后者是细胞在逆境中通过消化一些自身多余东西进而自救的一种措施,旨在维持基本生命活动,更形象地说,这是一种细胞的“自我救赎”。细胞自噬已经被研究了50多年,最早研究细胞自噬并提出这一概念的是比利时的科学家杜夫。他在20世纪50年代通过电子显微镜观察细胞的内部情况时,发现溶酶体是细胞内的一种细胞器,其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。与此同时,他也发现了自噬现象,并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”的概念。因此,他和他的同事、电子显微镜专家克洛德、帕拉迪分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。细胞自噬通常发生在细胞或者机体缺乏能量、受到环境胁迫之时,如在缺乏氨基酸、缺氧的情况下,细胞里会产生双层膜结构,包裹自己的一部分细胞质运送到溶酶体进行降解。自噬的出现是因为细胞在新陈代谢过程中,会不断产生受损伤的细胞器,如受损的线粒体、蛋白质聚合体等,这就需要细胞清理它们。通过自噬作用,组织和细胞对自身不断地清理,以保持细胞的稳态平衡,这个作用有点像人用吸尘器清洁卫生。细胞自噬,是把细胞内“坏掉”的一些成分进行“清道夫”式的清除,是细胞内一些成分和结构更新的正常途径。细胞自噬与细胞自杀或细胞凋亡有相似处,也相辅相成,二者共用相同的刺激因素和调节蛋白,但是诱发阈值和门槛不同,它们之间是如何转换和协调的目前还不清楚。细胞凋亡和细胞自噬是细胞生物学最热门的研究领域。细胞凋亡机理的研究结果已经获得2002年的诺贝尔生理学或医学奖。自噬机制就好比是细胞自身净化和实现自动环保的一条运输线,它将细胞内代谢废物以及一些过期无用或有损伤的细胞零件,装到其独特的运输工具——自噬小体中,然后沿着特定路线送到“垃圾加工厂”——溶酶体中进行回收和废物再利用。自噬机制还能在细胞能量匮乏时开启紧急运输通道,以供应能量。因此,自噬机制是细胞内庞大运输网络体系中非常重要的一部分。为疾病防治打开新思路在21世纪,自噬已经从一个生物学名词摇身变为非常重要的生物学领域。大量研究证明,细胞自噬与许多疾病、衰老和生命现象相关,不少先前不得其解的疑难杂病,都因为自噬研究的进展获得了崭新的认识与防治思路。自噬与癌症自噬在治疗癌症方面有很大前景。美国芝加哥大学的研究人员最近发现,抑制细胞的自噬过程能够有效阻断肿瘤细胞迁移和动物肿瘤模型中的乳腺癌转移。自噬是高度转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必须的一个生物学过程,抑制自噬或许是临床上阻断肿瘤转移扩散的一个有效方法。结合自噬作用也可以让药物治癌产生更好的效果。美国科罗拉多大学癌症中心的研究显示,肿瘤受到抗癌药物攻击时,一些较敏感的细胞死亡,但另一些有抵抗力的细胞存活下来。原因在于这些敏感细胞和抵抗细胞在自噬净化过程中表现的能力不同。这提示,在治疗癌症时可根据不同癌细胞自噬的机理和过程配以不同药物,以取得更好疗效。自噬与肥胖人体内存在棕色和白色两种脂肪,白色脂肪堆积在皮下负责储存多余热量,棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪,将后者转化成二氧化碳,可阻止肥胖。美国加州大学旧金山分校的研究人员最近发表论文指出,自噬介导的线粒体清除是导致棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程,抑制该过程可以维持棕色脂肪细胞的形态和功能,让白色脂肪细胞棕色化,找到治疗肥胖或减肥的新方法。自噬与神经系统疾病人体中的神经细胞能不能长寿,自噬细胞起到了关键作用。帕金森、阿尔兹海默症、脊髓硬化导致的肌萎缩等病,都跟神经细胞的不正常死亡有关。帕金森病人的脑细胞里有一种有害的突触蛋白,积聚到一定程度时自噬机制会停摆。所以在疾病一开始,我们就可以触发自噬机制去吃掉这种蛋白,防患于未然。阿尔兹海默症刚好相反,它需要抑制自噬机制。阿尔兹海默症患者脑细胞的自噬过于活跃,想要吃掉β-淀粉样蛋白,逐步损伤脑细胞。抑制了自噬机制后,可减缓阿尔兹海默症的发展。自噬与肺结核病毒和细菌的感染是造成人类疾病与死亡的主要原因,如果这些东西在细胞膜外面,可用免疫细胞来对付;如果入侵到细胞内部,那自噬过程能不能保护细胞呢?巨噬细胞是一种特别能吃的免疫细胞,会把细菌、病毒吃进去,再通过自噬彻底消灭。但是,肺结核可以抵抗这种自噬,有研究人员尝试用自噬机制治疗肺结核。剑桥大学医学院的研究者就发现,现有的一些药比如治疗癫痫的立痛定,能够极大地激活巨噬细胞的自噬过程。自噬与延缓衰老自噬作用可能还决定着人类的寿命。许多疾病的发病率都会随年龄增长而升高,这可能是因为年龄增大后自噬作用的效率降低了。最新研究显示,如果能阻止自噬作用的效率降低,实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。自噬研究还处于基础阶段2016年的诺贝尔生理学或医学奖评选委员会发布的新闻公报指出,大隅良典的研究成果有助于人类更好地了解细胞如何实现自身的循环利用。在适应饥饿或应对感染等许多生理进程中,细胞自噬机制都有重要意义,大隅良典的发现为理解这些意义开辟了道路。大隅良典最早是在1992年发表了发现酵母细胞自噬现象的论文,此后,又在1997年克隆了第一个酵母自噬基因,命名为Atg1,以及在2000年参与克隆了目前广泛使用的自噬标志物LC3,研究人员目前已经发现并克隆了40多个ATG基因。此后,美国研究人员也在细胞自噬研究中获得重大发现,贝思·莱文研究小组克隆了第一个哺乳动物自噬基因,命名为Beclin
1,后者实际上是一个抑癌基因,是通过调节细胞自噬的过程来实现抑癌功能。美国密歇根大学的丹尼尔·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中获得重大成果,1996年在研究蛋白从细胞质到溶酶体的定位过程中,发现这一过程和细胞自噬采用了同样的基因,因而促发了在后来发现一系列细胞自噬的调节基因。如果说大隅良典的研究与其他研究人员有什么区别,以致诺贝尔奖委员会对其研究青睐有加,就在于他设计了不同的研究模式,直观地观察到细胞自噬现象和克隆自噬基因,并能合理和圆满地解释这一现象。自噬是目前生命科学领域研究的热点,大量研究正在如火如荼地进行中,研发病灶自噬的药物是科研人员的追求,也是患者苦苦守候的希望。人们对于生命活动的基本认识与疾病防治正在获得长足进展,细胞自噬的研究前景非常美好。然而,自噬是一个非常复杂的细胞生物学现象,还有许多有关自噬的问题,科学家们并没有完全了解,自噬现在还处于基础研究阶段,没有大量的神药被制出或者批准上市。正如现年71岁的大隅良典说:“我自己不能造出良药,基础科学不是为当下的社会直接服务的。”

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